1. Главная
  2. Блог
  3. Таргетная терапия в онкологии - узнайте подробнее о видах таргетной терапии рака

Таргетная терапия

March 29, 2021
·
10 минут
Измайлова Елена
Измайлова Елена
Таргетная терапия в онкологии - узнайте подробнее о видах таргетной терапии рака

К сожалению, химиотерапия характеризуется низким уровнем ответа (90% препаратов эффективны только у 30-50% пациентов). Соответственно, основной задачей в онкологии является повышение эффективности лечения с помощью более персонализированного подхода к лекарственной терапии.

Развитие молекулярной биологии и расшифровка генома человека позволили нам определить пути развития злокачественных заболеваний и определить молекулярные «мишени» для воздействия более точечных, таргетных препаратов.

Таргетная терапия в онкологии применяется уже более 20 лет и сегодня является незаменимой частью системного курса лечения большинства злокачественных новообразований, при соответствующей ее цене.

Что такое таргетная терапия и как она работает?

В переводе с английского языка “target” – мишень. Мишенью в данном случае являются те или иные молекулы, участвующие в процессе злокачественной трансформации клеток.

Таргетная терапия - это терапия, направленная на подавление определённых мишеней в клетке опухоли.

Например, на поверхности злокачественной клетки находятся рецепторы, с которыми взаимодействуют факторы роста (это белки, стимулирующие рост, размножение и дифференцировку клеток).

Далее информация с рецептора передается внутрь клетки и с помощью сигнальных путей попадает в ядро. Опухолевые клетки начинают активно размножаться, постепенно запускаются процессы инвазии (способность раковой клетки проникать в окружающие ткани), метастазирования (процесс распространения раковых клеток за пределы первичного очага в лимфатические узлы или отдаленные органы), ангиогенеза (процесс образования новых кровеносных сосудов, питающих опухоль), включаются антиапоптотические механизмы (механизмы избегания запрограммированной клеточной смерти, что позволяет клеткам бесконтрольно делиться).

Таргетная терапия воздействует прицельно на молекулы, которые, как правило, гиперэкспрессируются на поверхности злокачественных клеток (появляются в большем количестве), хотя и могут обнаруживаться на поверхности нормальных клеток (в меньшем количестве), или на мутированные молекулы (из-за поломок генов, которые приводят к экспрессии мутантных белков).

Чем таргетная терапия отличается от химиотерапии?

На протяжении десятилетий основным видом лечения рака была внутривенная цитотоксическая химиотерапия. Эти препараты действуют на быстро делящиеся клетки, включая как злокачественные, так и нормальные клетки организма. В результате, многие пациенты испытывают классические побочные эффекты: алопецию, желудочно-кишечных симптомы и миелосупрессию (уменьшение количества образующихся в костном клетке кровяных клеток: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов).  Таргетные препараты действуют прицельно и не оказывают системного токсического воздействия на организм, однако, характеризуются другими побочными эффектами.

Химиопрепараты, как правило, вводится в организм с определенными интервалами (например, каждые 2 или 3 недели), так как организм должен восстановиться от действия цитостатической химиотерапии. Для таргетной же терапии необходимо поддержание концентрации препарата для постоянного воздействие на мишень.

Также нет необходимости в ведении максимальной дозы лекарств. Для таргетной терапии подбирается определенная дозировка, которая не является максимально переносимой в отличии от химиотерапевтического лечения, когда в организм вводятся максимальные допустимые дозы цитостатиков.

Виды таргетной терапии

Существует два основных класса таргетных препаратов:

  • Моноклональные антитела («крупные молекулы»), взаимодействующие с рецепторами на поверхности злокачественной клетки или внеклеточными факторами роста;
  • «Малые молекулы», способные проникать через клеточную мембрану и взаимодействовать с «мишенями» внутри клетки.

Названия таргетных препаратов позволяет нам сразу определить вид препарата и цель, на которую направлено его действие. Например, названия моноклональных антител оканчиваются на «-маб» (monoclonal antibody). Названия препаратов группы малых молекул оканчиваются на «-иб» (указывая на то, что препарат обладает свойством ингибирования белков). Также, моноклональные антитела могут иметь более расширенные окончания, например, «-ксимаб» для химерных антител (приближенные к человеческим антителам, однако, содержащие часть мышиных белков) или «-зумаб» для обозначения гуманизированных мышиных антител или «-мумаб» для обозначения полностью человеческих антител. Например, «Бевацизумаб» - гуманизированное монокланальное антитело (VEGF-A), «Цетуксимаб» - химерное моноклональное антитело (EGFR) или «Иматиниб» - малая молекула ингибитор тирозин киназы.

EGFR-ингибиторы: EGFR (epidermal growths factor receptor, так же может обозначаться как EgbB1 или HER-1) – это трансмембранный рецептор, с которым связываются эпидермальные факторы роста (белки, стимулирующие рост и дифференцировку клеток). Препараты данной группы могут блокировать клеточный рост за счет блокировки рецептора на поверхности злокачественной клетки.

  • Цетуксимаб (Эрибитукс®) – моноклональное антитело, связывающееся с рецептором эпидермального фактором роста на поверхности злокачественной клетки, препятствующее дальнейшей передачи сигнала и способствующее остановке клеточного роста (применяется в лечении колоректального рака, рака головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого и др.);
  • Панитумумаб (Вектибикс®) – обладает схожим механизмом действия (Панитумумаб полностью человеческое моноклональное антитело).

Анти-HER-2-препараты: также как и EGFR, HER2 – это трансмембранный рецептор (белок ErbB2 или HER-2/neu). Функция HER2 состоит в регуляции роста и размножения клеток. В случае гиперэкспрессии (в нормальной клетке есть две копии гена этого белка, в злокачественной клетки он представлен большим количеством), опухоль растет быстрее, так же характеризуется более высокой агрессивностью и резистентностью к химиотерапии.

  • Трастузумаб (Герцептин®) – связываясь с рецептором HER2, блокирует дальнейший путь прохождения сигнала, что приводит к торможению опухолевого роста (применяется в лечении рака молочной железы, рака желудка и пищевода);
  • Пертузумаб (Перьета™) – обладает схожим механизмом действия (применяется в лечении рака молочной железы в качестве «двойной» анти-HER2-терапии;
  • Трастузумаб-эмтанзин (Кадсила™) – это комбинация Трастузумаба и химиопрепарата Эмтанзина. Соответсвенно, Эмтанзин, как цитостатик, действует на все делящиеся клетки, а анти-HER2-компонент воздействует на клетки с гиперэкспрессией HER2-рецепторов (применяется в лечении рака молочной железы у пациенток уже получавших Трастузумаб и препараты группы таксанов).

Киназные ингибиторы: киназы – это ферменты (белки), способствующие перемещению химических веществ от одной молекулы к другой внутри путей передачи сигнала (сигнальных путей, условно начинающихся на поверхности клетки с рецептора и заканчивающихся в ядре клетке). Есть несколько сотен типов киназ и названы они в честь субстрата, на который они воздействуют. Многие киназы воздействуют на белки и, соответственно, называют протеинкиназами (часть, с помощью которой протеинкиназы связываются с белками называется остатком, например: тирозин, серин, треонин. Соответственно, называются тирозинкиназами и т.д.). Некоторые киназы являются частью трансмембранных белков и расположены на конце рецептора, другие же обнаруживаются в жидкости, заполняющей клетку (в цитоплазме). Например, EGFR и HER2 являются рецепторными киназами.

  • Лапатиниб (Тайкерб®) – блокирует EGFR- и HER2-тирозинкиназы (применяется в лечении некоторых злокачественных новообразований костей, рака молочной железы и злокачественных новообразований центральной нервной системы);
  • Регорафениб (Стиварга®) – блокирует действие VEGF1/2/3, Kit, PDGFRα/β, RET, FGFR1/2, Tie2 и Eph2A рецепторных тирозинкиназ, BCR-Abl цитоплазматических тирозинкиназ и B-Raf и B-Raf (V600E) цитоплазматических серин/тирозин-киназ (применяется в лечении колоректального рака и сарком мягких тканей);
  • Сунитиниб (Сутент®) – блокирует PDGFRα/β, VEGF1/2/3, Kit, Flt3, CSF-1R и RET рецепторные тирозинкиназы (применяется в лечении нейроэндокринных опухолей, злокачественных новообразований костей (в т.ч. сарком) и рака щитовидной железы;
  • Бозутиниб (Бозулиф®) – блокирует BCR-Abl, Src, Lyn и Hck цитоплазматические тирозинкиназы (применяется в лечении лимфобластических лейкемий и хронических миелогенных лейкмий);

mTOR-ингибиторы: mTOR это протеинкиназа внутри клетки. При некоторых злокачественных ноовообразованиях mTOR протеинкиназы становятся активными (хотя в норме не должны быть) и способствуют клеточному росту, соответственно, mTOR-ингибиторы - это малые молекулы, проникающие внутрь клетки и блокирующие активность mTOR-протеинкиназ.

  • Эверолимус (Афинитор®) – используется в лечении рака молочной железы, нейроэндокринных опухолей, сарком мягких тканей;
  • Темзиролимус (Торицел®) – применяется в лечении рака почки и уретры;

Ингибиторы пути Hedgehog: путь Hedgehog это важный сигнальный путь, участвующий во внутриматочном развитии плода (контролирующий рост плода). У взрослых людей путь Hedgehog в основном не активирован, однако, может активироваться у людей с немеланомными заболеваниями кожи.

  • Висмодегиб (Ериведж®) – блокирует белки сигнального пути Hedgehog (применяется у пациентов с базальноклеточной карциномой).

Ингибиторы ангиогенеза: ангиогенез – процесс образования новых сосудов. Злокачественные клетки так же как и нормальные клетки нуждаются в питании и кровеобеспечении. Для этого они выбрасывают факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), которые связываются с VEGF-рецепторами (VEGFR1/2/3) на поверхности клеток (в т.ч. нормальных клеток сосудов). Анти-VEGF-ингибиторы связываются киназами рецепторов VEGF или с VEGF-рецепторами.

  • Бевацизумаб (Авастин®) – связывается VEGFR1/2 и блокирует эндотелиальные факторы роста А (VEGF-A) (применяется в лечении многих злокачественных новообразований);
  • Афлиберцепт (Залтрап®) – блокирует VEGF-A, VEGF-B (применяется в лечении колоректального рака)
  • Рамуцирумаб (Цирамза®) – связывается с VEGFR2 (применяется в в лечении рака желудка и гастроэзофагеального перехода, колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого и гепатоцеллюлярной карциномы)

Как определить мишени для таргетной терапии?

Биологическая таргетная терапия при раке подбирается индвидиуально исходя из молекулярно-генетических особенностей опухоли, локализации опухоли, а также общего состояния пациента. Таким образом, для определения мишеней таргетной терапии необходимо проведение иммуногистохимического исследования (например, для определения статуса HER2/neu) или расширенного генетического исследования опухоли для определения мутаций генов, кодирующих определенные белки. Стоимость 1 курса таргетной терапии также рассчитывается индивидуально.

Противопоказания

В первую очередь это резистентость (устойчивость) к таргетной терапии. Для преодоления механизмов резистетности возможно применение комбинаций таргетной терапии. Например, использование двух препаратов, нацеленных на разные части сигнального пути при меланоме с мутацией BRAF V600E. Стандартом лечения в настоящий момент является применение таргетной терапии совместно с химиотерапией для более широкого воздействия лекарственных средств. Однако, в некоторых случаях, возможно определение маркеров резистентности еще до начала лечения, например, определение мутации T970M в гене EGFR, обуславливающей резистентость к анти-EGFR-ингибиторам в лечении немелкоклеточного рака легкого.

Побочные эффекты

Изначально предполагалось, что таргетные препараты будут менее токсичными нежели химиотерапевтические препараты в виду их точечного воздействия. Однако, таргетные препараты также могут обладать серьезным побочным действием.

Наиболее частыми из них являются: диарея и гепатотоксичность (лекарственные гепатиты или повышение показателей печеночных ферментов).

Другими побочными эффектами могут быть:

  • кожная токсичность: акнеподобная сыпь, сухость кожи, изменения структуры ногтевых пластин, депигментация волос;
  • нарушение свертываемости крови;
  • сниженная скорость заживления ран,
  • гипертензия;
  • лихорадка;
  • гиперчувствительность к солнечному излучению.

Некоторые побочные эффекты могут свидетельствовать об эффективности таргетной терапии, например, появление и тяжесть акнеподобной сыпи в лечении некоторыми препаратами свидетельствует о лучшем ответе на терапию. Так же как и при лечении анти-VEGF-препаратами, появление гипертензии свидетельствует о лучших исходах.

Список литературы

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26033233

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0149291803802096

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24128673

Измайлова Елена
Измайлова Елена
Медицинский журналист ONCOGENOTEST