Новые одобренные FDA противоопухолевые препараты

В 2019 году FDA утвердило 59 новых лекарств, в том числе ожидаемые и очень востребованные препараты в онкологии

Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов (FDA, Food and Drug Administration) – одна из основополагающих организаций в практике онкологов, ведь именно здесь определяется судьба новых препаратов. А значит, и возможности лечения пациентов.

В 2019 году агентство утвердило 59 новых лекарств, в том числе ожидаемые и очень востребованные препараты в онкологии. Много хороших новостей в онкогематологии.

  • Препарат Даратумумаб (DARZALEX, Janssen) одобрен для взрослых пациентов с множественной миеломой в сочетании с Бортезомибом, Талидомидом и Дексаметазоном у ранее не леченных пациентов.
  • Одобрен Федратиниб (INREBIC, Impact Biomedicines, Inc.) для взрослых, препарат используется для лечения миелофиброза и истинной полицитемии.
  • Ускоренное одобрение прошел препарат Селинексор (XPOVIO, Karyopharm Therapeutics) в комбинации с Дексаметазоном для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.
  • Даратумумаб (DARZALEX, Janssen Biotech, Inc.) также одобрен в комбинации с Леналидомидом и Дексаметазоном для пациентов с первично диагностированной множественной миеломой.
  • Препарат Полатузумаб-ведотин (POLIVY, Genentech, Inc.) также получил ускоренное одобрение в комбинации с бендамустином и препаратом Ритуксимабом для взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной диффузной В-клеточной лимфомой.
  • Гилтеритиниб (XOSPATA, Astellas Pharma US, Inc.) одобрен для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией FLT3, выявленной с помощью одобренного регулятором теста.
  • Леналидомид (REVLIMID, Celgene Corp.) в сочетании с препаратом Ритуксимаб одобрен для лечения фолликулярной лимфомы и лимфом из клеток маргинальной зоны.
  • FDA одобрило Руксолитиниб (JAKAFI, Incyte Corporation) для лечения стероидно-резистентной острой реакции трансплантат против хозяина у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше.
  • Венетоклакс (VENCLEXTA, AbbVie Inc. и Genentech Inc.) одобрен для взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом и малой лимфоцитарной лимфомой (В-клеточной неходжкинской лимфомой).
  • Ивосединиб (TIBSOVO, Agios Pharmaceuticals, Inc.) одобрен для недавно диагностированного острого миелоидного лейкоза (AML) с мутацией IDH1, которая обнаружена с помощью одобренного FDA теста, у пациентов в возрасте не менее 75 лет или с сопутствующими заболеваниями, что исключает применение интенсивной индукционной химиотерапии.
  • Каплацизумаб (CABLIVI, Ablynx NV) одобрен для применения в комбинации с обменным переливанием плазмы и иммунодепрессантами для лечения приобретенной тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Для многих из этих препаратов есть принципиальные показатели, которые могут показать вероятность ответа на лечение, тем самым многократно увеличивая эффективность терапии. Приведем один из примеров. Среди пациентов с острым миелоидным лейкозом примерно у 30-40% пациентов выявляется мутация в гене FLT3, связанная с более агрессивной формой заболевания и риском рецидива заболевания. В клиническом исследовании III фазы ADMIRAL с включением 371 пациента исследовали эффективность Гилтеритиниба (препарат получили 247 пациентов) со стандартной химиотерапией (получили 124 пациента). В группе Гилтеритиниба медиана общей выживаемости составила 9,3 месяца, а в группе химиотерапии – 5,6 месяца. ASP2215 (Гилтеритиниб) является двойным ингибитором FLT3 / AXL, что и позволяет применять препарат в группе с мутацией.

Таким образом, чтобы выявить группу пациентов, для которых данная терапия актуальна, нужно воспользоваться современными методами диагностики. Например, молекулярно-генетическое исследование позволит назначить индивидуальную и целенаправленную терапию с учетом всех особенностей опухоли.

FDA рекомендует капматиниб для лечения метастатического немелкоклеточного рака легких

FDA одобрило капматиниб (Табректа, Novartis) для взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутацией, которая приводит к делеции 14 экзона в мРНК гена МЕТ, регистрируемой при ДНК-диагностике.

Эффективность капматиниба была продемонстрирована в мультицентровом, нерандомизированном, открытом клиническом испытании GEOMETRY mono-1 (NCT02414139) с участием 97 пациентов. У всех них был НМРЛ с подтвержденной мутацией, приводящей к делеции 14 экзона МЕТ. Пациенты принимали препарат по 400 мг дважды в день пока не развивались неприемлемые токсические эффекты или не происходила прогрессия опухоли.

Первичными результатами был общий уровень ответа на терапию, определенный независимой комиссией с использованием специальных критериев ответа солидных опухолей на лечение (RECIST 1.1), и продолжительность ремиссии. Среди 28 пациентов, получавших первичную терапию капматинибом, общий уровень ответов составил 68% с продолжительностью ремиссии 12,6 месяцев. Среди 69 пациентов, которые ранее уже получали другую противоопухолевую терапию, общий уровень ответов составил 41% с продолжительностью ремиссии 9,7 месяцев.

Наиболее частые побочные эффекты при приеме капматиниба (наблюдавшиеся у более чем 20% больных) — это отеки, тошнота, усталость, рвота, одышка и уменьшение аппетита. Капматиниб также может вызывать интерстициальные заболевания легких, гепатотоксичность, фоточувствительность и может быть токсичен для эмбриона. На основании лабораторных данных об усилении фоточувствительности на клетках (in vitro), пациенты могут быть также более чувствительны к солнечному свету и должны соблюдать меры предосторожности при нахождении на солнце: надевать закрытую одежду, использовать солнцезащитный крем и не загорать при приеме капматиниба.

Ссылки на источники: https://ntk-institute.org/fda-approves-capmatinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer

FDA рекомендует нирапариб как лекарство первой линии при поддерживающем лечении дифференцированого рака яичников

29 апреля 2020 года FDA одобрила нирапариб (ZEJULA, GlaxoSmithKline) для поддерживающей терапии взрослых пациентов с дифференцированной эпителиальной опухолью яичников, фаллопиевых труб или первичной перитонеальной опухолью, которые показали положительную динамику при лечении препаратами платины.

Эффективность была изучена в рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с двойным ослеплением PRIMА с участием 733 пациентов.

Основной критерий оценки эффективности, выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), был сначала протестирован в популяции с дефицитом гомологичной рекомбинации, затем в общей популяции. Образцы опухоли были проверены на статус дефицита гомологичной рекомбинации, который определялся либо по наличию мутации гена восприимчивости к раку молочной железы (tBRCA), либо по шкале геномной нестабильности. Дополнительная диагностика не требуется, чтобы начать лечение с ZEJULA для этого показания.

Исследование показало статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессии опухоли пациентов, принимавших нирапариб по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Среднее значение PFS в выборке пациентов с дефицитом рекомбинации составило 21,9 месяцев у тех, кто принимал нирапариб и 10,4 месяца у тех, кто принимал плацебо. Среди всех пациентов исследования выживаемости без прогрессии опухоли составляло 13,8 месяцев у тех, кто принимал нирапариб, и 8,2 месяца, у тех, кто принимал плацебо.

Среди наиболее частых побочных эффектов, наблюдавшихся более чем у 10% всех пациентов, в исследовании были отмечены тромбоцитопения, анемия, тошнота, утомляемость, нейтропения, запоры, мышечно-скелетные боли, лейкопения, головная боль, расстройства сна, рвота, диспноэ, снижение аппетита, головокружение, кашель, гипертония, повышение активности печеночных трансаминаз и острое повреждение почек.

Рекомендованная доза нирапариба в качестве поддерживающей терапии рака яичников рассчитывается по весу пациентки или числу тромбоцитов крови. Для пациентов с весом менее 77 кг или числом тромбоцитов менее 150 000/мкл рекомендованная доза 200 мг 1 раз в день. Для пациентов с весом более 77 кг или числом тромбоцитов больше или равно 150 000/мкл рекомендованная доза составляет 300 мг 1 раз в день.

Ссылки на источники: https://www.esmo.org/oncology-news/fda-approves-niraparib-for-first-line-maintenance-treatment-of-advanced-ovarian-cancer

Лурбинектидин одобрен для метастатического мелкоклеточного рака легких

Лурбинектидин (Зепзелка, Jazz Pharma/PharmaMar) получил ускоренное одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения метастатического мелкоклеточного рака легких (мМРЛ) на основании данных, показывающих общую частоту ответов и продолжительность ответа. мМРЛ имеет достаточно ограниченные возможности терапии первой линии в виде лечения препаратами платины, иногда применяют иммунотерапию.

Лурбинектидин имеет необычный механизм действия. Он влияет на стабильность клеточного генома и ингибирует транскрипция-зависимый репликативный стресс. Молекула препарата связывается с участками ДНК, которые чаще других встречаются в местах инициации транскрипции, что запускает апоптоз в клетках.

Ускоренное одобрение было получено по данным клинического исследования в форме монотерапии. В испытаниях принимали участие 105 взрослых людей, среди которых были пациенты с платина-чувствительной опухолью и с платина-резистентной опухолью, которая прогрессировала на фоне раннее проводимой терапии препаратами первой линии. Несколько пациентов (8 из 105) получали иммунотерапию.

Все пациенты получали лурбинектидин в дозировке 3,2 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение часа. Средняя продолжительность жизни составила 17,1 месяцев. При этом общий уровень ответа составил 35,2% (37 из 105 пациентов). Интересно, что уровень ответа у пациентов с платина-чувствительной опухолью составил 45%, тогда как у платина-резистетных всего лишь 22%. Это объясняется тем, что рецидивы опухолей, которые раннее ответили на терапию, более устойчивы к новому проводимому лечению. Средняя продолжительность ответа составила 5,3 месяцев. Причем у пациентов, получавших раннее иммунотерапию, эти показатели значительно выше средних. Предполагается, что существует синергетический эффект между этими видами лечения, то есть лурнектидин усиливает иммунную память, однако для верификации этого предположения нужны дальнейшие исследования.

Среди частых побочных эффектов отмечалась анемия (9% пациентов), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Ссылки на источники: https://www.medscape.com/viewarticle/932406

FDA одобрило новый таргетный препарат для лечения холангиокарциномы

FDA дал одобрение на регистрацию препарата Пемигатиниб [https://www.drugbank.ca/drugs/DB15102] (Pemazyre, Incyte) для лечения пациентов с холангиоцеллюлярной карциномой (холангиокарцинома). Этот препарат одобрен к применению у пациентов с холангиокарциномой, которые получили первую линию химиотерапии и в опухоли которых выявлены перестройки гена FGFR2.

Холангиокарцинома - редкая злокачественная опухоль желчных протоков, для которой характерно наличие распространенных стадий заболевания уже при выявлении заболевания, когда проведение радикальной операции уже невозможно и единственной стандартной опцией является химиотерапия.

Теперь подгруппа больных, несущих перестройки гена FGFR2 являются кандидатами для таргетной терапии. FDA уточняет, что такие генетические альтерации встречаются у 9-14% больных.

Такое решение было принято на основании результатов (оценка общей частоты ответов на лечение) исследования FIGHT-202, в которое было включено 107 пациентов. Общая частота ответов на лечение составила 36% (38/107 пациентов), включая 2,8% больных у которых констатирован полный ответ и 33% с частичным ответом. Из 38 больных, у 24 (63%) ответ на лечение сохранялся более 6 месяцев, а у 7 (18%) 12 и более месяцев.

Основными осложнениями стали электролитные нарушения, алопеция, тошнота, запоры, слабость, кожная токсичность, стоматит и другие.

Пемигатиниб - это препарат для приема per os, ингибитор рецепторов фактора роста фибробластов 1,2 и 3 (FGFR 1,2,3), которые являются тирозин-киназными рецепторами и регулируют многие клеточные функции, такие как пролиферацию, клеточную миграцию и выживание.

Это исследование демонстрирует общий тренд развития лекарственного лечения онкологических заболеваний – те опухоли, которые раньше считались не-химиочувствительными сегодня начинают разделяться на отдельные молекулярно-генетические подтипы, для которых есть специфические препараты.

Так, ранее была показана эффективность препарата Ивосединиб [https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/71657455] у пациентов с холангиоцеллюлярной карциномой с мутациями в гене IDH1, о чем мы делали публикацию в нашей группе [https://www.facebook.com/groups/oncolog/permalink/3027938470562918/].

Нирапариб одобрен для HRD-позитивного распространенного рака яичников

Существуют специфические маркеры, которые повышают чувствительность опухолей к терапевтическим средствам, которые нацелены на определенный генетический механизм регуляции жизни опухоли. Одной из таких «мишеней» являются дефекты в гомологичной репарации (HRD). В свою очередь репарация отвечает за устранение разных повреждений ДНК.

HRD является причиной приблизительно 13% и 15% случаев рака яичников и тройного негативного рака молочной железы, соответственно. Появление новых методов исследования, в частности, секвенирования следующего поколения (NGS), позволило исследовать геномные и молекулярные изменения в опухоли, которые могут определить пациентов в качестве кандидатов для индивидуальной терапии. Эпителиальные опухоли яичников с недостаточностью репарации гомологичной рекомбинации ДНК представляют такую группу и показали чувствительности к ингибиторам поли-(ADP-рибоза)-полимеразы (PARP). Такие препараты называют соответственно PARP-ингибиторы.

Какой эффект данной персонализированной терапии? Один из самых «новых» препаратов PARP ингибиторов - Нирапариб. Препарат Нирапариб был одобрен для пациенток с метастатической формой рака яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины, получавших три или более предыдущих схем химиотерапии. Кроме локализации для всех пациенток должен быть определен статус HRD. Только при положительном результате препарат может быть назначен. Эффективность препарата была подтверждена в исследовании 98 пациенток с метастатическим раком яичников с HRD-позитивными опухолями в исследовании QUADRA.

Таким образом в работе было подтверждено, что назначение эффективного препарата напрямую завит от результатов генетического тестирования, что еще раз обосновывает необходимость его назначения.

Ссылки на источники: https://www.esmo.org/Oncology-News/FDA-Approves-Niraparib-for-HRD-positive-Advanced-Ovarian-Cancer

Новая терапия первой линии при гепатоцеллюлярной карциноме

Более чем десятилетие в качестве первой линии терапии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦР) применялся сорафениб. 14 мая были опубликованы результаты клинического испытания комбинации атезолизумаба и бевацизумаба (IMbrave150), по результатам которого FDA одобрило их применение для терапии ГЦР.

Исследование проводилось на пациентах с неоперабельным раком печени, впервые получающие терапию. Из них 165 человек принимали сорафениб в форме таблеток, а 336 комбинацию атезолизумаб-бевацизумаб внутривенно. Средняя выживаемость пациентов, получавших атезолизумаб-бевацизумаб, составляла 13,2 месяца. У пациентов из группы сорафениба значения средней выживаемости как в группе с комбинацией достигнуть не удалось. Общая выживаемость в течение 6 месяцев составила 84,8% в группе, получавшей атезолизумаб-бевацизумаб, и 72,2% в группе сорафениба. Среднее время ремиссии было также значимо выше у пациентов, получавших атезолизумаб-бевацизумаб, и составило 6,8 месяцев, а в группе сорафениба – 4,3 месяца. Уровень ответа на терапию составил 27,3% (с полным ответом 5,5%) при лечении комбинацией атезолизумаб-бевацизумаб, а ответ на сорафениб составил 11,9% (пациентов с полным ответом 0).

Частота нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах исследования: 56,5% для комбинации и 55,1% для сорафениба. Побочные явления, приводящие к отмене любого из исследуемых препаратов, достоверно не отличались: 15,5% для атезолизумаба-бевацизумаба против 10,3% для сорафениба.

Процент пациентов, у которых наблюдалось кровотечение любой степени тяжести, составил 25,2% при комбинации атезолизумаб-бевацизумаб против 17,3% при применении сорафениба. Кроме того, в группе атезолизумаб-бевацизумаб было зарегистрировано шесть случаев смертельного кровотечения или перфоративной язвы по сравнению с одним случаем в группе сорафениба.

Данные получены на пациентах с хорошо компенсированной функцией печени. Люди, имевшие суб- или декомпенсированные формы болезни печени, а также имеющие риск кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, были исключены из испытания.

Ссылки на источники: https://www.medscape.com/viewarticle/930506#vp_1