Что делать, если химиотерапия не помогает?

Основная причина

Основная и самая частая причина того, почему химиотерапия не помогает, - это генетические изменения в клетке. Как правило, в РФ химиотерапия назначается на основании диагноза и, в некоторых случаях, результатов нескольких генетических тестов на наличие мутаций в опухоли. Этого критически недостаточно для подбора наиболее подходящей терапии для пациента.

В Европе и США пациентам уже давно назначается расширенное молекулярно-генетическое исследование опухоли для определения наиболее эффективной и наименее токсичной терапии. Такое генетическое исследование позволяет определить, какие препараты будут работать конкретно для данного пациента.

Узнайте больше - получите консультацию специалистов ONCOGENOTEST

Когда химиотерапия не помогает?

Онкологические пациенты часто сталкиваются с проблемой, когда химиотерапия не помогает, и рак не реагирует на химиотерапию. К признакам относятся:

• продолжение роста опухоли
• появление метастазов
• возвращение прежних или появление новых симптомов основного заболевания
• другие признаки (рост маркеров, появление асцита/плеврита и др.)

В этой статье вы узнаете, почему химиотерапия не помогает, и получите эффективный способ подбора подходящей терапии. Для того, чтобы правильно построить план по поиску эффективного лечения, нужно понимать возможные причины неэффективности терапии.

Почему не помогла химиотерапия?

Резистентность или невосприимчивость опухоли к химиотерапии может возникать как на первых этапах лечения ввиду недостаточной молекулярной диагностики, так и в дальнейшем, когда опухоль изначально контролировалась теми или иными препаратами, но в дальнейшем перестала отвечать на лечение или начала расти. Резистентность опухолевых клеток - это сложный молекулярный механизм.

Есть несколько возможных причин:

• Гетерогенность опухоли: злокачественная опухоль состоит из субпопуляций клеток с различными генетическими и эпигенетическими свойствами. К сожалению, в процессе химиотерапевтического лечения не всегда удается убить все опухолевые клетки: оставшаяся клеточная популяция приобретает новые мутации, что делает опухоль нечувствительной к предыдущему лечению;
• Опухолевое микроокружение, включающее неопухолевые клетки и внеклеточные молекулы, так же может способствовать резистентности опухоли посредством сложного взаимодействия между раковыми клетками и нормальными клетками;
• Инактивация противоопухолевых препаратов. Взаимодействие между лекарственными препаратами и разными белками может изменять молекулярные характеристики препаратов: опухолевые клетки приобретают резистентность, и активность лекарственных средств снижается;
• Множественная лекарственная устойчивость – это способность раковых клеток выживать несмотря на применение различных противоопухолевых препаратов с различными механизмами действия. Например, раковые клетки способны выталкивать лекарственные средства посредством белков-транспортеров (семейство АВС-транспортеров), таких как Р-гликопротеид, который под воздействием гидролиза изменяет свои свойства и выбрасывает лекарственное вещество во внеклеточное пространство;
• Также при смене клеточной популяции может происходить смена молекулярной мишени опухолевых клеток, что способствует устойчивости в том числе к таргетным препаратам.

Как понять, какое лечение будет эффективным?

Рак - это генетическое заболевание, развивающееся из-за накопления в клетках мутаций. Ключ к эффективному лечению - поиск мутаций в опухоли. Ввосприимчивость опухоли к препаратам определяется по наличию в ней определенных мутаций. Например:

• Мутация в генах BRCA1, BRCA2 говорит об эффективности PARP-ингибиторов, фторпиримидинов при раке молочной железы. При обнаружении мутаций генов BRCA1/2 при раке яичников также возможно применение PARP-ингибитора (Олапариб) в качестве монотерапии пациенток с платиночувствительным рецидивом;
• Активирующие мутации в 7, 9, 20 экзонах гена PIK3CA обнаруживаются почти у 40% пациенток с гормон-рецептор позитивным/HER2-негативным раком молочной железы и у 10% пациенток с тройным негативным подтипом, что определяет резистентность опухоли как к гормональной терапии, так и к химиотерапии. В случае обнаружения мутаций (H1047R, E545K, E542K, N345K и H1047L), могут применяться селективные ингибиторы PI3Ka (с добавлением Фулвестранта в случае гормон-рецептор позитивного рака), что может способствовать, в том числе, преодолению гормональной резистентности болезни;
• Мутации EGFR способствуют гиперактивации тирозинкиназного пути, что создает благоприятные условия для выживания опухолевых клеток немелкоклеточного рака легкого. Однако, для таких пациентов открывается терапевтическое окно в виде применения таргетной терапии с использованием ингибиторов тирозинкиназы EGFR (Гефитиниб и Эрлотиниб). Результаты исследований свидетельствуют о значительном увеличении выживаемости без прогрессирования при использовании данной группы препаратов по сравнению лечением препаратами платины. Мутации Del19 и L858R (реже G719X, L861Q, S768I и др.) являются предикторами чувствительности к терапии ингибиторами тирозинкиназы, а возникновение мутации T790M в гене EGFR является наиболее частой причиной резистентности к проводимой таргетной терапии;
• Семейство генов RAS включает гены KRAS и NRAS. Мутации гена KRAS встречаются в основном во 2 экзоне (12, 13 кодоны) генов KRAS и NRAS, однако, так же описаны в 3 (61 кодон) и 4 экзонах (117 и 146 кодоны) служат предикторами резистентности опухоли к анти-VEGF-терапии у пациентов с колоректальным раком. Реже и, в основном, у пациенток старшей возрастной группы с заболеванием восходящей ободочной кишки, встречается мутация гена BRAF V600, ассоциированная с более агрессивным течением заболевания. Для таких пациентов необходимо добавление к стандартной терапии ингибитора BRAF-киназ Вемурафениба;
• В настоящее время, назначение иммунотерапии возможно вне зависимости от локализации и морфологического подтипа опухоли. Пациенты с высоким показателем микросателлитной нестабильности (MSI-High) или с дефицитом коррекции неспаренных оснований (dMMR/mismatch repair deficiency), пациенты с высокой мутационной нагрузкой или TMB-high (Tumor Mutation Burden), а так же пациенты с мутацией гена NTRK выигрывают от назначения иммунотерапевтических препаратов.

Для того, чтобы найти все возможные мутации, проводится расширенное молекулярно-генетическое исследование опухоли.

Если пациенту не проводилось расширенное генетическое исследование, или проводилось не в полном объеме, то заранее определить эффективность назначенного лечения нельзя.

Именно поэтому часто назначенная химиотерапия не работает.

Как найти правильное лечение?

Чтобы узнать, какая терапия подходит именно в вашем случае, необходимо проанализировать несколько сот генов опухоли на наличие мутаций. Для этого проводится комплексное генетическое исследование опухоли ONCOGENOTEST. Исследование позволит понять, какие препараты будут работать для данной опухоли, а какие будут неэффективны и даже токсичны.

Какое лечение возможно, если химиотерапия не помогла?

Исследование ONCOGENOTEST анализирует эффективность препаратов всех типов лекарственной терапии: химиотерапии, таргетной терапии и иммунотерапии. Например, эффективным может оказаться:

• Химиотерапевтическое лечение для 2-й и последующих линии терапии, подобранное на основании индивидуальной чувствительности опухоли по результатам расширенного генетического исследования опухоли
• Таргетная и иммунотерапия на при нахождении биомаркеров эффективности таких препаратов

Эффективность данного подхода показана на примере частых, в последнее время, включений в стандарты лечения подходов, ранее доступных только для персонализированной онкологии:

• Последние рекомендации по лечению распространенного рака почки, где уже на первой линии могут быть применены сочетание препаратов таргетной и иммунотерапии (Акситиниб + Пембролизумаб)
• Внедрение в лечение плохо поддающихся химиотерапии опухолей мочевого пузыря иммунотерапевтическими и таргетными препаратам (недавнее одобрение в развитых странах препарата Бельверса для отобранных генетическим тестированием групп пациентов)
• Рекомендации в развитых странах для диагностики и лечения рака поджелудочной железы - считается необходимым расширенное молекулярно-генетическое исследование уже при первичном обследовании (ASCO 2020)

Как заказать генетическое исследование опухоли?

Для того, чтобы заказать исследование ONCOGENOTEST, необходимо:

• заполнить заявку на сайте https://oncogenotest.com/form
• предоставить генетический материал опухоли

Исследование выполняется в течение 24 рабочих дней.

Что является результатом генетического исследования опухоли?

По результату исследования ONCOGENOTEST вы получаете отчет, в котором будет перечислены списки эффективных, неэффективных и токсичных препаратов, а также клинические испытания, в которых пациент может принять участие.

У меня есть вопросы, кто может ответить?

Обратитесь за бесплатной консультацией в ONCOGENOTEST

Источники

Mansoori B, Mohammadi A, Davudian S, Shirjang S, Baradaran B. The Different Mechanisms of Cancer Drug Resistance: A Brief Review. Adv Pharm Bull. 2017;7(3):339-348. doi:10.15171/apb.2017.041

Xing Ke, Lisong Shen Molecular targeted therapy of cancer: The progress and future prospect. Frontiers in Laboratory Medicine, Volume 1, Issue 2, 2017, Pages 69-75, ISSN 2542-3649, doi:10.1016/j.flm.2017.06.001